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青霉素不是传奇(二)

日期:2018年5月22日 11:44
(接上文)

2. 药品化的第一个难题

青霉素被发现以后,弗莱明于1929年发表了该发现的学术论文,之后的整整10年,这篇改变世界的论文就静静的躺在那里,没有人关注过它,一任灰尘掩埋了它的身躯。弗莱明本人虽然之后一直在研究青霉素,但也没有取得实质性的进展,终于,在20世纪40年代,弗莱明停止了关于青霉素的研究。可以说这个时候青霉素只是青霉素,不能叫做抗生素,离药用还差的太远。这个情景就像《大话西游》里虽然至尊宝就是后来的孙悟空,但是刚开始的至尊宝只是至尊宝,一个小土匪,要想变成齐天大圣,他得耐心等待那个给他脚底三颗痣的人出现。青霉素也一样。

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阻碍青霉素研究进展的主要原因,是无法提取和纯化出有效的青霉素。还记得我们兽医圈里流传着一个小段子:一天一个养殖一线技术人员乘坐公交车,由于刚从鸡场出来身上不太干净,旁边的女孩很瞧不起的样子。这时候养殖户忽然打电话问用青霉素治疗腺胃炎20万单位够吗,技术员对着电话讲:20万哪里够,一次你给它100万,一天给2次,连给3天。车里的乘客全部惊呆,在旁边女孩的艳羡中潇洒离去。

这是我们自嘲的笑话,但是如果当时的弗莱明听到这句话,就不止是艳羡了,他会立马追随小伙子而去。生产青霉素太难了,弗莱明培养的青霉素,每一升培养液只能产生两个单位。按照现在正常人成年人注射有效量60-80万个单位,这一针的量需要的培养液可以灌满一个25米长的游泳池。这就能理解为什么弗莱明的临床使用结果时灵时不灵了,浓度太低了。

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出现这种情况和弗莱明本人的知识结构和性格也有关系。弗莱明不精通化学,无法自己通过化学方法提取,所以这一部分就要找人弥补。但是他又不善于表达,朋友说“和他谈话就好像和一个人在打网球。当你把球打过去后,他把球用手抓住,再揣进兜儿里。”所以无法说服别人加入他的团队。

有一个事情可以证明弗莱明不仅远离生物化学群体,而且不经常和外界科学家沟通。1940年另一个实验室的科学家终于分离和浓缩了有效量的青霉素,弗莱明听到这个好消息说打电话过去祝贺。那位科学家的反应居然是:天呐,他还活着!

3. 世有非常之功,必待非常之人

青霉素的研制过了弗莱明的篇章之后,就没有那么多的传奇色彩了,接下来是无尽的难题和大量细致且枯燥的工作。这些浩繁工作的接棒者是牛津大学的弗洛里团队。

青霉素的第二个难题是实验室量产。虽然经过漫长的10年的摸索,已经能从霉菌中分理处少量青霉素,但这个量还是无法满足动物实验的要求。

当时培养青霉素的效率是很低的,一个简单实验的剂量就需要培养500升的霉菌液体。为了生产满足要求剂量出现了两个有趣的现象。当时二战在欧洲阴云密布,战争一触即发,物资和人员都极其短缺。比如培养菌也所需的瓶瓶罐罐都凑不齐。这时候,弗洛里发挥出了超强的组织能力,他首先雇佣了很多当地的女孩,薪水是每周2英镑,专门从事培养青霉素的简单工作。这些并没有留下姓名的女孩对青霉素的研制来说也做出了很大的贡献,后来再讲述这段历史的时候,人们亲切的称他们为“青霉素女孩”。解决了人的问题之后没有足够的容器怎么办,没有条件创造条件,牛奶瓶、罐头瓶、锅、甚至浴缸,切切实实的把牛津大学变成了一个霉菌工厂。

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在这样一个人数众多分工明确的团队的支持下,弗洛里实验室的科学家希特利取得了如下的突破。

1. 改进培养青霉菌的培养基和控制条件,增大产量并缩短其生长周期。培养基里加入了啤酒酵母,使生产霉汁的周期从3周缩短到10天。

2. 他发明了定量测量抗菌活性的方法。测量活性是评估每批霉汁或青霉素的产率、纯度的前提条件。

3. 希特利改进了青霉素的纯化方法,希特利制备的第一批霉素的纯度增加至0.02%,虽然也不高,但比弗莱明已经提高了200倍。

4. 用改进的纯化方法,解决了稳定性问题(这是药品化的第三个难题)。溶解在碱液中的青霉素粗品在室温下放11天都没问题。

希特利的样品为钱恩的下游实验提供了基础。他们尝试着把青霉素粗品注射到小鼠体内。1940年5月25日, 弗洛里用化脓性链球菌感染了8个小鼠。中午12点,两只小鼠被服用了10毫克青霉素(粗品),另外两只服用5毫克。这4只小鼠又在4点15分,6点20分和10点追加服用了相应的剂量。5月26日凌晨3点28分,对照组的4只小鼠都已经死亡。而给药组的4只全都活着。青霉素第一次在小鼠中被证明对化脓性链球菌感染有效。

在实验室值最后一班的是希特利。当等到对照组最后一只小鼠倒下时,他放下实验记录,解脱、欢乐、幸福已充溢着他的全身。他4点钟离开实验室。迎着天边的第一道曙光,希特利在空空荡荡的街道上骑着自行车。他仿佛在云中飘行。在那个凌晨,他见证了即将改变世界的奇迹。

4. 药品化的最后突破

还记得当年比较火爆的一部电影《泰囧》有这样一个片段。徐峥得知王宝强是做葱油饼的,产品很好很火爆,一个月净利润30000元,高兴的心花怒放。扩大经营搞连锁,加盟费就能赚个几个亿。宝强说出做出好的葱油饼的核心科技就是必须宝强亲自操作的时候,徐峥傻眼了:葱油饼虽好,奈何无法量产。青霉素的研制到了这个阶段也遇到了同样的难题——量产。

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虽然到目前为止青霉素实现了实验室的量产,但这个量也就够给小白鼠做做试验用,离开展人的临床试验还有很大的距离。这中间发生的一件事情就很好的说明了这一点。

 

所属类别: 临床应用

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